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Mardi, février 8th, 2011

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dans la revue

Rein échos.

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Professeur Slama Hôtel Dieu

Mardi, février 8th, 2011

Rein échos n°7

Quelques conseils aux diabétiques en insuffisance rénale

 Professeur Gérard Slama, Diabétologue, Centre de Diagnostic, Hôtel Dieu de Paris (photo)  

Les patients diabétiques arrivés au stade de l’insuffisance rénale doivent savoir que, quel que soit le stade de leur déficit fonctionnel, il y a toujours quelque chose à faire : l’espoir, la confiance, la détermination sont des maîtres mots. 

Il est bien évident qu’apprendre qu’une fonction, aussi vitale que la fonction rénale, décline peut susciter chez les patients diabétiques un mouvement d’angoisse, de découragement, de dépression. Il faut pourtant savoir qu’il y a déficit de la fonction rénale et déficit de la fonction rénale : il existe des insuffisances rénales modestes, modérées, avérées ou très évoluées. Tout cela se juge sur la diminution du débit de filtration glomérulaire, paramètre biologique qui s’exprime en millilitres de sang qui peut filtrer à travers les membranes d’épuration rénale par minute (DFG ml/mn) (ce chiffre peut facilement être calculé grâce à des formules simples, ou par l’usage de réglettes coulissantes, ou enfin, pour tout un chacun, en recherchant, par exemple sur internet, un site donnant la valeur du débit de filtration glomérulaire par la formule de Cockcroft et celle de MDRD). Un DFG supérieur à 100 ml/mn est « hyper « normal ; entre 60 ml et 100 ml/mn il témoigne d’une atteinte modérée de la fonction rénale ; entre 30 et 60 ml/mn, d’une atteinte plus significative ; au-dessous de 30 ml/mn d’une insuffisance rénale plus avancée. 

L’une des études les plus significatives menée ces dernières années dans le domaine des complications du diabète, et en particulier des complications rénales, a été conduite à l’hôpital STENO de Copenhague au Danemark. Cette étude a consisté à soumettre des sujets diabétiques très anciennement atteints de la maladie et déjà à un stade avancé de complications de rétinopathie, de neuropathie, de néphropathie (avec hypertension artérielle, albuminurie, chute marquée du débit de filtration glomérulaire), enfin des complications vasculaires diverses, à un traitement intensifié « tous azimuts » utilisant toutes les classes de médicaments utiles à améliorer l’équilibre glycémique, faire baisser le cholestérol et les autres fractions lipidiques dans le sang, améliorer la pression artérielle, mais aussi des multivitamines, le conseil renforcé d’arrêt du tabac, une certaine augmentation de l’activité physique. Cette étude a démontré que, même à ce stade très avancé de la maladie diabétique et de ses complications, on pouvait diminuer de 50 p. cent les complications les plus graves mettant en jeu la vie.

C’est sur cette base que l’on peut donc dire que le patient ne doit jamais perdre espoir, il y a toujours quelque chose à faire d’efficace, mais à une condition : suivre régulièrement les conseils médicaux donnés par les praticiens et prendre régulièrement les multiples comprimés (trop nombreux, on peut le comprendre, mais si utiles) qui leur sont prescrits. L’observance à tous ces conseils est une condition sinequanone du succès.

 Autres conseils

  • L’apparition d’une atteinte de la fonction rénale affecte de façon plus ou moins prononcée le devenir des médicaments dans le sang en augmentant en particulier, pour beaucoup d’entre eux, ce que l’on appelle leur durée de vie du fait que les molécules ne sont plus aussi bien excrétées dans les urines. Il s’ensuit que les médecins doivent être très attentifs au degré de filtration glomérulaire et adapter leurs prescriptions à l’état rénal ; ceci est leur travail et ils le font habituellement parfaitement, à deux réserves près :

-         vous pouvez être amené à voir plusieurs médecins qui ignorent parfois ce que leur confrère a prescrit, parce que peut-être avez-vous oublié de leur signaler la totalité des médicaments prescrits ou qui ignorent encore que vous avez de l’insuffisance rénale ; -         vous pouvez être amené à prendre vous-même des médicaments que vous jugez anodins parce que vous les prenez depuis des décennies, et qui pourtant peuvent interférer avec les autres molécules qui vous sont prescrites. Il résulte de ce qui vient d’être dit que vous devez tenir en permanence une liste à jour de l’ensemble des médicaments que vous prenez et la montrer à chacun des médecins que vous consulterez.

  • Il faut peut-être savoir que certains médicaments, certaines situations, certains examens complémentaires sont ce que l’on appelle « néphrotoxiques », c’est-à-dire qu’ils peuvent entrainer par eux-mêmes une insuffisance rénale, réversible ou non, qui va se surajouter à l’insuffisance rénale préexistante et qui va donc brutalement aggraver la situation : pour ce qui est des médicaments néphrotoxiques et des examens complémentaires également potentiellement à risque, il s’agit là de situations habituellement gérées par vos médecins ; il peut s’agir en particulier d’antibiotiques néphrotoxiques, d’anti-inflammatoires non stéroïdiens, d’hypolipidémiants (la liste est longue) ; pour ce qui est des examens, il s’agit surtout d’examens conduisant à l’injection de ce que l’on appelle des produits de contraste iodés, pour faire par exemple une artériographie : ces examens sont néanmoins possibles car souvent indispensables, à la condition que le médecin prenne les précautions de prévention nécessaires.

Il est en revanche des situations où le médecin n’est pas directement en cause dans la mise en place de mesures préventives, c’est le cas soit où vous décidez de vous-même de prendre ces molécules néphrotoxiques car vous les pensez anodines, comme par exemple un anti-inflammatoire puissant pour des douleurs articulaires ou aiguës ou un lumbago, soit des situations où vous avez par exemple un accès de fièvre aigu avec des frissons lié à une infection urinaire sévère ou une infection des voies biliaires par exemple. L’ensemble de ce qui vient d’être dit ne peut être dépisté, quand on a l’attention attirée, que par la mesure du taux de créatinine sérique au laboratoire. Ne prenez jamais de médicament sans avoir préalablement demandé à votre médecin si, compte tenu de votre situation rénale, il est permis de le faire. 

NOTE IMPORTANTE : la metformine est très utilisée dans le traitement du diabète de type 2 ; la quantité de metformine quotidienne acceptable doit être adaptée au débit de filtration glomérulaire : dose comprise entre 2 et 3 g chez les patients ayant un DFG supérieur à 100 ml/mn ; quantité de metformine comprise entre 1,5 g et 2 g pour une DFG comprise entre 60 et 100 ml/mn ; quantité comprise entre 500 mg et 1 g pour une DFG comprise entre 40 et 60 ml/mn ; arrêt du médicament au-dessous de 30 à 40 ml/mn.

  

  • Le régime alimentaire joue un rôle important dans l’évolution de l’insuffisance rénale ou de l’hypertension artérielle qui peut aggraver également en retour l’insuffisance rénale. Il s’agit de :

-         en cas de microalbuminurie très significativement élevée, au-delà de 60 ou 100 mg/jour, une diminution de la quantité de protéines animales que vous ingérez. Il est clair de toute façon que chez l’adulte la prise quotidienne, une seule fois par jour, de protéines animales, est suffisante. Une quantité normale de protéines animales dont un adulte a besoin quotidiennement est de l’ordre de 150 g de viande, de volaille ou de poisson, deux œufs, par exemple. En cas d’albuminurie plus importante, une réduction plus importante peut vous être proposée par le médecin néphrologue. Cette mesure, très anciennement connue pour lutter contre l’urémie, ne doit cependant pas conduire, par une restriction trop drastique, à une dénutrition protéique qui serait néfaste. -         La limitation de la quantité de sel de table consommé chaque jour. Cette modération est d’autant plus importante qu’elle joue un rôle notable dans l’équilibre de la pression artérielle, dans l’efficacité des médicaments antihypertenseurs que prennent les patients atteints d’insuffisance rénale. Il faut savoir en outre que l’alimentation courante amène déjà des quantités notables de sel (sodium) contenu, sans que vous le sachiez nécessairement, dans le pain du boulanger, le fromage, les charcuteries, olives, etc. et tous les aliments en boite ou fabriqués industriellement (plats préparés). Il faut donc prendre l’habitude de ne pas saler ses aliments ni pendant leur confection ni à table ; on peut très bien s’y habituer très progressivement en retrouvant le goût « naturel » des choses. Sachez que dans ces conditions, si vous respectez ce conseil, vous ne ferez qu’observer une restriction modérée en sel et que vous en ingérerez ainsi de l’ordre de 6 g/jour, ce qui est loin d’être négligeable. Il est exceptionnel que l’on ait à prescrire des régimes franchement sans sel, d’autant que très souvent, sinon systématiquement, les patients sont alors traités par des diurétiques à plus ou moins fortes doses.

  • L’alimentation doit apporter une quantité suffisante de calcium et de vitamines, ce qui souvent oblige à des supplémentations par la bouche sous forme de comprimés ou de solutions, du fait que, en particulier pour le calcium, l’essentiel est habituellement apporté dans l’alimentation par les laitages et les fromages dont on vient de conseiller une consommation faible.
  • Le patient doit s’astreindre à boire abondamment, entre 1 litre et demi et deux litres de liquide par jour. Il faut savoir qu’au moins la moitié de ses apports sont faits par les boissons chaudes du petit déjeuner, les fruits, les légumes, et que l’autre quantité doit être apportée par une eau de préférence plate, pauvre en minéraux. La meilleure façon de contrôler que l’on boit assez est de mesurer et d’apprécier de temps en temps (surtout pendant les périodes de forte chaleur) que le volume de ses urines est suffisant : il doit avoisiner, voire dépasser, les 2 litres par jour.
  • Comme nous venons de le signaler, mais c’est une façon d’y insister davantage, il faut donc être très attentif en période de très fortes chaleurs, de canicule, à boire abondamment, à se tenir à l’abri des zones les plus chaudes, à faire surveiller sa pression artérielle qui peut être plus sensible aux médicaments pendant les périodes chaudes que pendant les périodes fraiches ou froides ; votre médecin le fera.
  • La surveillance et le traitement de l’hypertension artérielle sont cruciaux chez tous les patients diabétiques (et non diabétiques) car, si l’insuffisance rénale donne de l’hypertension artérielle, l’hypertension artérielle aggrave en retour l’insuffisance rénale ; il y a là une potentialisation réciproque dont le cercle vicieux doit être brisé. L’idéal de pression artérielle (comme tout idéal, votre médecin peut avoir de la difficulté, voire une quasi-impossibilité à l’obtenir) est de l’ordre de 130/75 mmHg, parfois même au-dessous.
  • Un patient atteint d’insuffisance rénale, qui a donc un diabète ancien, doit également faire régulièrement suivre l’état de sa rétine au fond d’œil et donc pas omettre de consulter son ophtalmologiste annuellement.
  • Enfin, sachez que, à tous les stades de la maladie diabétique, meilleur est le contrôle glycémique, plus basse est l’hémoglobine glyquée autour des valeurs jugées souhaitables ou normales, meilleurs sont l’évolution et le maintien d’un état de santé correct (niveau d’HbA1c < 7 % et, mieux, autour de 6,5 % voire moins encore si on peut le faire sans effets secondaires insupportables).

              

Professeur Canaud Montpellier

Mardi, février 8th, 2011

(suite…)

M-H Lafage-Proust CHU Saint-Etienne

Mardi, février 8th, 2011

Rein échos n°9  

 
Fragilité osseuse et insuffisance rénale

 M-H Lafage-ProustCHU Saint-Etienne INSERM 890, Laboratoire de Biologie du Tissu Osseux, Université de Lyon, 42023 Saint Etienne cedex,Photo   

La dégradation du statut osseux de l’IRC résulte de la combinaison de troubles du remodelage osseux qui font le lit d’anomalies du métabolisme phosphocalcique et d’une perte osseuse. La prise en charge n’étant pas définie chez le dialysé il importe de détecter et de traiter l’ostéoporose de l’IRC avant la mise en dialyse éventuelle ou avant un greffe.

 

1- Qu’est ce que l’ostéoporose ?

 Le tissu osseux est remodelé en permanence, ce qui implique des cellules qui détruisent l’os ancien (ostéoclastes) et des « ostéoblastes » qui remplissent d’os nouveau les petites cavités faites par les ostéoclastes. La masse osseuse est donc le résultat de l’équilibre entre les activités de ces cellules. Après la ménopause chez les femmes et au cours du vieillissement chez les hommes et les femmes, cet équilibre est rompu aux dépens de la formation osseuse. Lorsqu’il y a fracture, les contraintes appliquées à l’os qui a cassé sont supérieures à sa résistance mécanique. Cela peut survenir chez le sujet sain à masse osseuse normale lors d’un traumatisme violent ou chez un sujet à masse osseuse diminuée lors de traumatismes à faible impact ou parfois même sans traumatisme. L’ostéoporose est définie comme une affection du squelette caractérisée par une réduction de la résistance osseuse prédisposant à un risque accru de fracture. La survenue de fractures, notamment du col fémoral et du poignet est aussi corrélée aux nombres de chutes, qui lui, dépend de facteurs non osseux tels que l’équilibre, l’état musculaire, l’existence d’une neuropathie. C’est une maladie fréquente dans la population générale et qui favorise les fractures du poignet, des vertèbres et du col du fémur. Cette dernière, qui survient majoritairement après 75 ans est aussi la plus grave.  Dans l’année qui suit la fracture, 20% des patients décèdent, 30% ont un handicap résiduel permanent, 40%  ont des difficultés pour marcher. La survenue d’une première fracture est un facteur de risque pour en développer d’autres : une fracture du poignet entre 50 et 60 ans double de risque de fracture vertébrale entre 65 et 70 ans qui elle-même multiplie par 5 celui de fracture fémorale. Toutes les fractures de basse énergie sont associées  à une augmentation de la mortalité dans les 5 ans qui suivent la fracture.

2- Fragilité osseuse et  insuffisance rénale chronique (IRC)

 L’ IRC entraîne de façon précoce une rétention de phosphate et une diminution de l’absorption digestive du calcium, ce qui conduit à stimuler de façon continue la sécrétion de l’hormone parathyroïdienne (PTH). Cette PTH en excès va avoir des effets délétères sur le tissu osseux en activant les ostéoclastes. De plus, l’IRC perturbe de nombreuses autres fonctions telles que la nutrition et associe des phénomènes inflammatoires qui, à leur tour peuvent retentir sur le squelette.  Les lésions osseuses résultent donc de causes directement liées à l’IRC, auxquelles se surajoutent l’effet de certains médicaments (cortisone) et du vieillissement. Elle associent des anomalies du remodelage osseux et une raréfaction de l’os. Les fractures sont plus fréquentes chez les patients IRC qu’ils soient dialysés ou non. Le risque de fracture est triplé chez les patients ayant un débit de filtration glomérulaire < 60ml.mn. Chez les dialysés en Europe, il est multiplié par 10 chez les hommes entre 45 et 65 ans et par 3 entre 65 et 85 ans comparés à des hommes non IRC. Chez les femmes, ce risque est multiplié par 5 entre 55 et 65 ans et par 3 entre 65 et 85 ans. Les facteurs de risque sont ceux que l’on retrouve dans la population générale : l’âge, la dénutrition, la prise de médicaments qui favorisent les chutes (somnifères tranquillisants…), l’existence de calcifications vasculaires, le diabète, des difficultés à se déplacer, (plus fréquentes chez les IRC du fait de troubles neurologiques et musculaires liés à l’urémie,  mais aussi des facteurs spécifiques comme des antécédents de greffe, l’ancienneté de la dialyse (risque multiplié par 3,7 après la troisième année) ou des antécédents de parathyroïdectomie. Une fracture de hanche double la mortalité dans l’année qui suit la fracture par rapport à des sujets IRC non fracturés, ce qui témoigne de sa gravité

3- Comment évaluer le statut osseux des patients IRC ?

 Le diagnostic de la fragilité osseuse nécessite, lorsque cela est jugé opportun, d’utiliser et de combiner des techniques d’évaluation de l’état osseux, cependant,  le manque de consensus concernant l’emploi des différents moyens à notre disposition, porte préjudice à une prise en charge optimale du statut osseux de l’IRC. 

La mesure de la taille : 

Une perte de taille > 2 centimètres permet de détecter un bon nombre de patients avec des fractures de vertèbres.

La densitométrie osseuse (DMO)  à rayons X :

On peut évaluer la masse osseuse par une mesure de la DMO des vertèbres et du col fémoral. C’est un examen peu irradiant, de 20 minutes, et qui est maintenant remboursé dans certaines conditions (facteurs de risques, fracture). Les résultats sont donnés en T score ce qui estime la quantité d’os perdu par le patient par rapport à ce qu’il avait théoriquement à 25 ans, âge auquel la masse osseuse est optimale. Dans la population générale, on définit l’ostéoporose densitométrique par un T score ≤ -2,5, des valeurs entre -1 et -2, 49 définissant l’ostéopénie. Dans une population non IRC, pour chaque diminution de DMO du col fémoral d’une déviation standard, le risque de fracture de hanche est multiplié par 2,6. Cependant, une DMO subnormale ne garantit pas un squelette résistant. Près d’un tiers des fractures surviennent chez les patients qui ont un Tscore de type ostéopénique. Du fait du manque de données étudiant le risque de fracture en fonction de la DMO dans des cohortes de dialysés suffisamment importantes, la conférence consensus KDIG, n’a pas recommandé la pratique de cette mesure, à l’échelon individuel, dans le diagnostic ou le suivi de l’os des patients IRC.  Une méta-analyse récente étudiant la relation entre DMO et fractures chez les dialysés à sélectionné six études transversales portant sur un total de 683 sujets dont la durée de dialyses variait de 35 à 87 mois en moyenne. La DMO était significativement plus basse à tous les sites, sauf au col fémoral, chez les patients fracturés par rapport aux  patients sans fractures.

Dans les stades 3 et 4 de l’IRC, il a été montré par Rix et coll, que la DMO diminuait à tous les sites en parallèle avec la fonction rénale. Dans une enquête portant sur près de 14 000 sujets, Hsu et coll, en revanche, n’ont pas trouvé que l’insuffisance rénale modérée était un facteur de risque indépendant de diminution de la DMO. De nouveaux appareils, les tomodensitomètres à haute résolution, (pQCT) ou la micro-tomodensitométrie (µCT) sont à l’étude. Ils permettent maintenant de visualiser et de mesurer l’os à la fois en termes de quantité (masse osseuse) mais aussi de qualité (architecture, épaisseur des corticales) et devraient mieux discriminer les patients à risque des patients moins fragiles.

Les radiographies osseuses :

elles ne font pas le diagnostic d’ostéoporose (ils montrent au mieux, et de façon inconstante, une raréfaction de la trame osseuse). En revanche, ils permettent de diagnostiquer des fractures vertébrales qui passent souvent inaperçues car moins « bruyantes » sur qu’une fracture du poignet ou du col fémoral.

 La scintigraphie osseuse :

Elle n’est pas spécifique et met en évidence des fixations liées à des fractures ou des fissures. 

 Le scanner ou l’IRM :

Ce sont des examens morphologiques qui ne sont demandés que lorsqu’il y a un doute sur une lésion osseuse afin d’affirmer son caractère fracturaire bénin.

Les examens biologiques :

On dose dans le sang la PTH, la vitamine D et parfois la phosphatase alcaline osseuse, marqueur du remodelage osseux qui évaluent l’activité des ostéoblastes. Ces paramètres permettent l’évaluation des causes de la fragilité osseuse et peuvent guider dans le choix des traitements.

La biopsie osseuse à visée histomorphométrique :Le remodelage osseux peut être mesuré sur un prélèvement osseux réalisé sous anesthésie locale à la crête iliaque. Ses indications concernent essentiellement les dialysés : fractures à répétition ou douleurs osseuses inexpliquées ou si l’on envisage de mettre un patient sous bisphosphonates. Ces indications sont à discuter de façon individuelle en fonction des données cliniques, des antécédents et surtout du bénéfice potentiel pour le patient après diagnostic précis de sa maladie osseuse.

4-Traitements

 Le traitement de l’ostéoporose repose sur :

- Une normalisation des concentrations sériques de 25 OH Vitamine D et des apports de calcium adaptés individuellement au statut du patient IRC.

- Des traitements qui tendent à améliorer la masse ou la qualité de l’os :            

- les bisphosphonates (alendronate, risédronate, ibandronate , zoledronate) qui peuvent être pris par voir orale hebdomadaire ou mensuelle ou intraveineuse, mensuelle ou annuelle,             

- le tériparatide (parathormone 1-34) en injection sous cutanée            

- le ranélate de strontium donné per os.  Ces traitements sont administrés entre 3 et 5 ans, puis on ré-évalue le risque fracturaire.  Tous les traitements sont contre-indiqués si la clairance de la créatinine est <30-35ml/mn. Il n’y a aucune étude qui ait testé un de ces traitements chez les dialysés.

- La prévention des chutes : conseils sur l’habitat, rééducation à la marche, renforcement musculaire, activité physique.   

 Références  


NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis, JAMA 2001, 285:785-95

Klotzbuecher CM, et al. J Bone Miner Res. 2000;15:721-739.

Bliuc D et al. JAMA .2009 ; 301 : 513-521

Jadoul et al Kidney International (2006) 70, 1358–1366 

Danese MD et al, Am J Kidney Dis. 2006 ;47(1):149-56 

Marshall D, O. Johnell,  H. Wedel, BMJ, 1996,  312: 1254–1259. 

Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. Kidney Int Suppl. 2009;(113):S1-130 

Jamal SA, et al. Am J Kidney Dis. 2007;49(5):674-81. 

Rix M, et al  . Kidney Int. 1999;56(3):1084-93 

Hsu CY, et al. Kidney Int. 2002,;61(5):1814-20 

Jamal SA, et al. J Bone Miner Res. 2006, 21(4):543-8.  

Bacchetta J, et al J Ren Nutr. 2009 ;19(1):44-9 

Miller PD Semin Dial. 2007 ;20(3):186-90 

François Alhenc-Gelas Paris

Mardi, février 8th, 2011

Rein échos n°8  

  

Diabète et insuffisance rénale ; aspects fondamentaux

François Alhenc-Gelas

INSERM U872, Centre de Recherche des Cordeliers, Paris

La recherche se poursuit activement, au plan clinique, en particulier par des études génétiques, et au plan expérimental, par l’étude de modèles animaux de néphropathie diabétique, en particulier de modèles génétiques, qui commencent à être assez bien décrits. 

L’hyperglycémie chronique a des conséquences délétères sur le fonctionnement de plusieurs d’organes, si elle n’est pas traitée. Le rein semble particulièrement sensible à l’hyperglycémie, une affirmation à tempérer par le fait qu’il est plus facile de déceler cliniquement une atteinte rénale débutante que de déceler l’atteinte d’autres organes, comme les artères ou le système nerveux. Quelques jours après la création d’un diabète expérimental chez la souris ou chez le rat on observe des modifications de la filtration glomérulaire et une élévation de l’excrétion urinaire d’albumine, chez tous les animaux hyper- glycémiques. Il n’en est pas de même chez l’homme, au moins en ce qui concerne l’albuminurie comme nous le verrons plus loin, mais l’atteinte rénale clinique est fréquente au cours du diabète humain. Elle est potentiellement grave, car, si sa progression n’est pas enrayée par une intervention thérapeutique, elle entraîne dans la majorité des cas une insuffisance rénale évolutive. Le diabète est actuellement la première cause d’insuffisance rénale grave en Europe, aux USA et au Japon, et la prévalence de l’insuffisance rénale d’origine diabétique dans les populations de ces pays semble augmenter.

 

Un point important à considérer lorsque l’on discute des mécanismes, du pronostic et du traitement de la néphropathie diabétique est l’intrication de cette néphropathie avec la pathologie cardiovasculaire, l’insuffisance coronarienne et l’infarctus du myocarde. Chez les patients diabétiques de type 1 ayant une néphropathie diabétique l’incidence de survenue d’un infarctus du myocarde est 5 à 7 fois plus élevée que chez ceux n’ayant pas d’atteinte rénale clinique, où cette incidence est semblable à celle de la population générale. L’augmentation du risque d’infarctus du myocarde  existe dès le stade initial de la néphropathie, marqué cliniquement par une élévation de l’excrétion urinaire d’albumine. Cette élévation est un marqueur de risque vasculaire,  indépendant des autres facteurs de risque connus comme la pression artérielle et les lipides. Au cours du diabète de type 2 l’association entre excrétion urinaire d’albumine élevée et risque cardiovasculaire élevé est également bien documentée. Il a été montré dans de grands essais cliniques dont nous parlerons plus loin que les traitements qui réduisent l’excrétion urinaire d’albumine, comme les inhibiteurs du système rénine- angiotensine, réduisent aussi ce sur -risque cardiovasculaire.

 

Ces notions sont importantes à considérer, pour le soin des patients car elles renforcent l’intérêt du dépistage de la néphropathie diabétique et de son traitement à un stade précoce, et pour la recherche car elle indique que la néphropathie diabétique est une maladie rénale certes mais aussi vasculaire, artérielle et cardiaque. L’étude des mécanismes de développement de la néphropathie diabétique peut donc s’appuyer sur des hypothèses vasculaires et peut conduire à mieux comprendre les mécanismes de la survenue de l’insuffisance coronarienne et de l’infarctus du myocarde, au cours et en dehors du diabète…

 

La pathogénie de la néphropathie diabétique est encore mal comprise, même si certaines pistes ont été identifiées. Le lien entre l’hyperglycémie chronique et l’atteinte des fonctions rénales et artérielles est probablement de nature multifactorielle. La recherche dans ce domaine est active, et les résultats vont apporter de nouvelles pistes thérapeutiques. Un point intéressant à souligner est  la mise en évidence, relativement récente (fin des années 80), du déterminisme génétique de la néphropathie diabétique et des complications cardiovasculaires et rénales du diabète sucré.  Au cours du diabète de type 1 environ 50 % des patients exposés à l’hyperglycémie chronique et développant une rétinopathie liée à cette exposition ne développeront pas de néphropathie évolutive et n’auront pas de sur -risque cardiovasculaire, malgré une exposition de plus de 10 ou 15 ans à l’hyperglycémie. Des études d’association et de transmission à l’intérieur de familles de sujets diabétiques, de type 1 ou de type 2, ont montré que la susceptibilité à développer la néphropathie diabétique et le risque de survenue d’accidents cardiovasculaires, et donc la protection contre ces complications, avaient une composante génétique. L’identification des gènes impliqués dans ces effets est une voie de recherche prometteuse, avec des conséquences cliniques possibles pour l’évaluation du risque individuel chez les sujets diabétiques, et thérapeutiques pour l’identification de nouvelles voies d’intervention pharmacologique. En outre ces observations génétiques suggèrent l’intérêt d’étudier les systèmes biologiques potentiellement protecteurs, aussi bien que les systèmes potentiellement pathogènes.    

 Aspects anatomiques et physiologiques de la néphropathie diabétique 

L’hyperglycémie entraîne initialement une vasodilatation systémique et rénale qui aboutit indirectement à une augmentation de la filtration glomérulaire, phénomène dont le mécanisme hémodynamique est complexe. On observe histologiquement une expansion du mesangium glomérulaire et un épaississement de la membrane glomérulaire, qui altère les propriétés du filtre. C’est le stade où cliniquement s’observe une élévation de l’excrétion urinaire d’albumine, peut-être aussi favorisée par des lésions des podocytes, cellules épithéliales situées dans la chambre glomérulaire, et des lésions tubulaire limitant la réabsorption de l’albumine filtrée. L’hyperfiltration est réversible si l’hyperglycémie disparaît. Si elle persiste elle régressera aussi mais des lésions de glomerulosclérose et de fibrose peritubulaire s’installeront, avec cliniquement une protéinurie, puis l’insuffisance rénale.

 

Dans le système vasculaire, les artères et les artérioles, une dysfonction endothéliale s’installe sous l’effet de l’hyperglycémie. L’endothelium est la couche monocellulaire  interne des artères qui joue un rôle important dans les processus de vasomotricité et de contrôle du flux sanguin, et dans la protection contre la thrombose. Cette dysfonction n’a pas de traduction clinique à son début mais ensuite la pression artérielle s’élève et une hypertension artérielle est associée à la néphropathie diabétique établie. Les mécanismes de cette hypertension ne sont pas complètement compris, et à la dysfonction endothéliale s’ajoute probablement les conséquences du dysfonctionnement rénal, et l’activité du système rénine angiotensine 

 

C’est cliniquement un point important car l’hypertension artérielle aggrave les lésions rénales, induit une néphroangioslérose, et précipite l’insuffisance rénale. Elle entraîne une hypertrophie du cœur et altère la paroi artérielle avec le risque d’athérosclérose et d’anévrysme, et de leurs complications. L’hypertension artérielle quand elle survient chez le patient diabétique doit pour ces raisons être traitée vigoureusement.  Au cours du diabète de type 1 l’apparition d’une hypertension artérielle indique en général l’évolutivité de l’atteinte rénale diabétique. Au cours du diabète de type 2, et chez tous les sujets d’age moyen ou élevé, il peut s’agir d’une hypertension artérielle essentielle associée, surtout si il y a des antécédents familiaux. Même si cette hypertension essentielle n’a pas de lien de causalité avec la néphropathie diabétique, les risques en sont les même, et l’attitude thérapeutique doit être aussi rigoureuse.

Hypothèses pathogéniques 

Elles sont multiples et cette multiplicité témoigne de la complexité probable des mécanismes en jeu. Comme nous l’avons dit la néphropathie diabétique est probablement une maladie multifactorielle. On peut mentionner les principales pistes de recherche en insistant sur certaines d’entre elles, qui ont conduit à  des applications thérapeutiques validées. 

-L’hypothèse hémodynamique est bien documentée. Elle fait appel aux modifications de l’hémodynamique glomérulaire secondaire à la vasodilatation et aux contre régulations intrinsèques et extrinsèques à la paroi artériolaire que cette vasodilatation entraîne. Ces phénomènes aboutissent à une augmentation de la pression intra-glomérulaire qui maintient ou augmente la filtration mais est délétère pour le glomérule à long terme. Le système rénine angiotensine, vasoconstricteur, hypertensif et rétenteur de sodium joue un rôle pathogène important dans cette théorie. Récemment le rôle d’un autre système peptidique vasomoteur, le système kallicréine-kinine a été mis en évidence expérimentalement.  Ce système produit des peptides, les kinines, qui activent l’endothelium vasculaire, et sont vasodilatateurs et anti-  thrombotiques. Ce système est activé précocement dans le rein au cours du diabète expérimental et exerce un effet protecteur contre les conséquences de l’hyperglycémie. L’inactivation du gène de la kallicréine, l’enzyme qui produit les kinines, chez la souris accélère l’évolution de la néphropathie diabétique. Il s’agit la d’un mécanisme de protection, qui pourrait jouer un rôle dans la susceptibilité génétique à la néphropathie.

 

Le rôle des systèmes rénine angiotensine et kallicréine kinine est illustré par des observations cliniques importantes faites dans des études génétiques et dans les essais thérapeutiques. La variation génétique des taux d’enzyme de conversion de l’angiotensine ou kininase II est liée au risque de développer une néphropathie au cours du diabète de type 1. Le gène de l’enzyme de conversion, enzyme qui active l’angiotensine et inactive les kinines, est le premier gène de susceptibilité identifié pour la néphropathie diabétique. Cette observation génétique n’a pas pour l’instant de conséquence clinique, mais elle renforce l’hypothèse que le système rénine angiotensine joue un rôle pathogène et le système kallicréine -kinine un rôle protecteur. Par ailleurs les essais thérapeutiques ont montré que les médicaments inhibiteurs du système rénine -angiotensine, comme les inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II avaient chez les sujets diabétiques ayant une élévation de l’excrétion urinaire d’albumine un effet de prévention de l’insuffisance rénale et des accidents cardiovasculaires, au cours du diabète de type 1 ou de type 2. C’est une avancée thérapeutique importante, qui repose sur des essais cliniques majeurs. De façon intéressante les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, comme les antagonistes du récepteur AT1 de l’angiotensine activent le système kallicreine-kinine, par des mécanismes différents, et leurs effets de potentialisation des kinines, comme les effets d’inhibition des angiotensines,  jouent probablement un rôle dans leur action thérapeutique. 

 

Cette voie de recherche est active : récemment a été identifié un molécule qui pourrait être un nouveau constituant du système rénine angiotensine, un récepteur de la rénine, l’enzyme qui produit les angiotensines. Ce récepteur qui active la formation d’angiotensine pourrait être impliqué dans le néphropathie diabétique, selon certaines études expérimentales qui n’ont pas encore de contrepartie clinique. Par ailleurs, il a été suggéré que d’autres peptides influençant le fonctionnement des artères et du rein pourraient être impliques dans la néphropathie diabétique : la vasopressine aurait un effet pathogène peut être surtout lié à son action antidiurétique et un peptide vasodilatateur, l’adrenomedulline pourrait jouer un rôle protecteur dans le rein diabétique. Le polymorphisme du gène de l’adrenomedulline a été associé à la gravité de la néphropathie.

 

L’hypothèse hémodynamique n’est pas exclusive des autres hypothèses pathogéniques. Ces hypothèses sont susceptibles de fournir de nouvelles pistes thérapeutiques.

 

Les principales sont :

 

-La glycation chimique, non enzymatique, des protéines ou des lipides par le glucose en excès. Ce processus peut être délétère pour le rein, en particulier le glomérule. En outre, les protéines solubles glyquées pourraient interagir avec des molécules réceptrices dont la synthèse est stimulée au cours du diabète et cette interaction libèrerait des cytokines pro- inflammatoires. Bloquer l’action des produits de glycation avancée est une voie thérapeutique possible.

 

-La voie de l’aldose réductase et des polyols. Le glucose cellulaire en excès peut être transformé en sorbitol puis en fructose. L’activation de la voie des polyols peut majorer le stress oxydatif  en consommant une molécule, le NADPH,  qui limite l’oxydation. Par ailleurs cette voie pourrait stimuler la formation de produits de glycation avancée. Le gène de l’aldose réductase a été associé avec le risque de complications rétiniennes ou rénales dans des groupes de sujets diabétiques, mais cette association génétique n’a pas été suffisamment confirmée,  en particulier pour les complications rénales.

 

-Les cytokines, facteurs de croissance et l’inflammation Le diabète induit la synthèse et la libération de facteurs dits de croissance proches de l’insuline (IGF), et d’un autre facteur, le TGF-b. Le rôle de ce dernier, qui stimule la synthèse de protéines matricielles et a des propriétés pro-fibrotiques  pourrait être important dans la néphropathie diabétique, mais peut-être plus au stade évolué qu’au stade initial. Par contre un facteur de croissance vasculaire, le VEGF pourrait jouer un rôle au stade précoce. Le diabète s’accompagne de modifications du profil de sécrétion des cytokines, de l’induction de molécules chimiotactiques dans le rein et à un stade évolué de la néphropathie diabétique on retrouve des cellules inflammatoires dans le rein. L’inflammation joue probablement un rôle dans la progression de la néphropathie. Elle pourrait cependant aussi jouer un rôle initiateur dans la mesure où l’obésité, et l’insulino- résistance,  qui conduisent au diabète, s’accompagnent de modifications pro- inflammatoires, en particulier au niveau des adipocytes. 

-Les altérations des voies de l’oxydo -réduction et le stress oxydatif jouent très probablement un rôle dans l’atteinte rénale diabétique. En fait les autres voies physiopathologiques mentionnées ci-dessus, la balance angiotensine/kinine, les produits de glycation avancée, la voie des polyols, les facteurs de croissance, l’inflammation, pourraient agir en partie par la production de composés réagissant avec l’oxygène, via l’activation de certaines voies de signalisation cellulaire assez bien documentées.  Le rôle du stress oxydatif n’est pas spécifique à la néphropathie diabétique, et s’exerce probablement dans d’autres maladies cardiovasculaires et rénales.

 

La recherche se poursuit activement, au plan clinique, en particulier par des études génétiques, et au plan expérimental, par l’étude de modèles animaux de néphropathie diabétique, en particulier de modèles génétiques, qui commencent à être assez bien décrits. Elle fait appel aussi à des expériences in vitro sur cultures cellulaires exposées au glucose, qui peuvent permettre de générer rapidement des hypothèses, mais dans des conditions qui demeurent  assez loin de la maladie humaine.

 

Pour conclure on peut souligner que les bases anatomiques, physiologiques et cliniques de l’atteinte rénale du diabète soulignent l’intérêt de déceler la néphropathie diabétique à un stade précoce, celui de l’élévation de l’excrétion urinaire d’albumine, et de la traiter. Les traitements interférant avec l’activité du système rénine angiotensine et celle du système kallicréine-kinine se sont montrés efficaces pour enrayer l’évolution de la néphropathie vers l’insuffisance rénale et pour réduire le sur- risque cardiovasculaire associé, à ce stade, et aussi aux stades plus tardifs de la maladie. A ces stades plus avancés, l’hypertension, dont la physiopathologie n’est pas univoque mais les conséquences délétères rénales bien documentées, doit être parfaitement contrôlée. D’autres traitements nephro et vasculo-protecteurs ciblant des voies physiologiques nouvelles pourront être mis au point à la suite des études physiopathologiques et génétiques en cours. Il n’en reste pas moins que les  complications vasculaires et rénales du diabète sont dues en première ligne à l’hyperglycémie chronique, et qu’elles seraient évités par un bon contrôle glycémique. Par ailleurs la néphropathie diabétique peut s’intriquer avec d’autres maladies rénales indirectement liées au diabète, mais susceptibles de favoriser l’insuffisance rénale, comme la néphroangiosclérose secondaire à l’hypertension, l’athérome des artères rénales ou les infections rénales, maladies qu’il convient de traiter, et mieux de prévenir. 

  Si cet article vous interpelle et que vous voulez des explications complémentaires, parlez-en avec votre néphrologue ou diabétologue.   

 

Ceorges Brillet néphrologue Chateauroux

Mardi, février 8th, 2011

Rein échos n°7

M. Georges Brillet est néphrologue au centre de néphrologie de Chateauroux membre de la commission d’éthique de la société de néphrologie.  

QUAND FAUT-IL DEBUTER LA DIALYSE ?  

Le moment idéal du début de la dialyse est bien difficile à déterminer. Plusieurs cas sont à envisager.

 Le cas le plus simple, heureusement le plus fréquent est celui où les patients ont une insuffisance rénale lentement progressive et un suivi régulier. Dans ce cas, les signes cliniques de l’urémie sont le plus souvent absents ou peu importants tout au long de l’évolution de la maladie et la décision du début est basée essentiellement sur des résultats biologiques.  

Toutes les recommandations publiées sur ce sujet sont fondées sur des opinions et non sur des preuves. Les guidelines américaines de 1997 proposaient de commencer la dialyse lorsque le Kt/v hebdomadaire rénal est inférieur à deux. Les recommandations européennes (European Best Practice Guidelines), publiées en 2002, préconisaient de commencer la dialyse lorsque le débit de filtration glomérulaire descend en dessous de 8 à 10 ml/min pour 1,73 m2.Débuter la dialyse précocement est une idée ancienne, apparue au début des années 1970, puis reprise en 1990 sous forme de recommandations. Cette idée doit être remise en question après plusieurs observations récentes.

Dans l’étude NECOSAD qui comprend 253 patients, 63 % d’entre eux ont commencé relativement tôt ; 37 % d’entre eux ont commencé la dialyse tardivement. Les patients commençant la dialyse précocement ont débuté leur traitement en moyenne 4 à 8 mois plus tôt que les autres. Les résultats ont montré que si la qualité de vie est initialement meilleure dans le groupe des patients pris en charge précocement, elle est identique dans les deux groupes à 12 mois. Quant à la mortalité, elle n’est pas différente. Une étude prospective britannique a comparé deux groupes de patients, l’un commençant la dialyse avec une clairance de la créatinine à 20 ml/min pour 1,73 m2, et l’autre avec une clairance moyenne de 8 ml/min pour 1,73 m2. Cette étude met en évidence qu’il n’y a pas eu de bénéfice en termes de survie pour le groupe pris en charge précocement. 

Une recommandation faite par la commission de dialyse de la société de néphrologie en 2005 répond à cette question, Quand et pourquoi commencer la dialyse ? Lorsque  l’insuffisance rénale arrive au stade terminal, c’est-à-dire lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 15 ml/mn, la dialyse devra être envisagée afin d’éviter l’apparition des complications graves liées à l’insuffisance rénale terminale.   Il est utile de débuter la dialyse plus précocement chez les patients atteints de néphropathie diabétique. Malheureusement parfois la dialyse doit être débutée en urgence chez les patients qui présentent une symptomatologie clinique urémique sévère avec des signes d’altération grave des variables biologiques.   Le moment de débuter la dialyse dépend également du type de technique choisie : dialyse péritonéale et/ou hémodialyse et de la préparation à la dialyse qui comprend notamment une préparation psychologique. Cette préparation est essentielle.

Chaque patient doit être informé longtemps à l’avance de la nécessité de cette prise en charge. Cette anticipation doit permettre au patient de se préparer à cette éventualité, de mieux l’accepter et de planifier ses activités en conséquence. Le cas particulier des patients transplantés rénaux doit être pris en compte car la réponse n’est pas la même.  

Dans les cas où il n’existe pas de suivi néphrologique, il existe quelques indications précises. La décision de débuter la dialyse est dans certains cas absolue lorsqu’il existe une péricardite, une surcharge cardio-circulatoire ou un œdème pulmonaire réfractaire aux diurétiques, une hypertension artérielle répondant mal aux anti-hypertenseurs, des nausées et des vomissements persistants importants. La plupart des néphrologues sont d’accord pour dire qu’il ne faut pas attendre ces évènements pour débuter la dialyse.  

Les critères les plus souvent utilisés sont des indications relatives. Ces indications associent : nausées intermittentes, le plus souvent en début de matinée, une neuropathie débutante se manifestant par des syndromes des jambes sans repos ou par des sensations de brûlures, une encéphalopathie débutante, une inversion du cycle du sommeil. Il est important de chercher des facteurs psychologiques tel qu’un syndrome dépressif ou des mauvaises relations avec ses proches. Parmi les éléments qui peuvent aider à prendre cette décision, il faut intégrer la nutrition du patient . Le régime hypo-protidique a permis d’améliorer les chiffres biologiques de l’évolution vers l’insuffisance rénale terminale mais on sait aujourd’hui que la malnutrition peut être dangereuse pour le patient. Il est important d’avoir à l’esprit que la correction de l’anémie par l’Erythropoiétine améliore les symptômes neurologiques centraux sans modifier le niveau de l’urémie biologique.

L’existence d’une fistule artério-veineuse ou d’un cathéter de dialyse péritonéale fonctionnelle sont également des éléments dont il faut tenir compte. La connaissance de l’ensemble de ces facteurs doit aider le néphrologue et l’équipe prenant en charge le patient. On peut ainsi trouver le bon moment de la prise en charge de l’insuffisance rénale terminale. Cette prise en charge est compliquée car il peut s’agir de l’hémodialyse, de la dialyse péritonéale mais aussi de la transplantation rénale lorsqu’il n’existe pas de contre-indication. Une information adaptée du patient, des techniques de prise en charge de l’insuffisance rénale chronique devrait aider et permettrait ainsi de débuter la dialyse au bon moment.   Cette information doit être réalisée suffisamment tôt pour permettre d’envisager le meilleur moyen pour prendre en charge l’évolution de l’insuffisance rénale dont la dialyse est une des composantes mais pas la seule. La place de la greffe préemptive   et de la greffe avec donneur vivant et la prise en charge médicale de cette insuffisance doit être rendue possible. Il faut se rappeler que la dialyse ne remplace pas toutes les fonctions du rein et que dans certains cas elle peut accélérer ces pertes de fonctions du rein. Il est très difficile de baser une recommandation du début de la dialyse sur un niveau de DFG, quand on connaît les difficultés de sa validation dans les différentes populations.  La connaissance des complications spécifiques à chaque technique de dialyse est importante dans le choix du début d’une technique.

La prise en compte de l’avis du patient et de son acceptation doit être un des éléments du choix. Parfois il existe un déni de la maladie et les symptômes ne sont pas rapportés au médecin, d’où l’intérêt de rencontrer l’entourage. D’autres éléments indirects comme l’épaisseur des parois vasculaires (carotides) et mesure de l’onde de pouls pourraient être d’une aide précieuse.

La prise en charge de l’insuffisance rénale terminale est complexe.

Le suivi précoce du patient et de son entourage aide à choisir la meilleure solution pour le patient. A partir de ce choix le moment idéal du début de la dialyse si cette solution est retenue est plus simple à déterminer. La réponse est très différente d’un patient à un autre et ne repose pas que sur des critères biologiques.

Docteur Perrone CH Saintes

Mardi, février 8th, 2011

Rein échos n°7 

Dr B. Perrone Service de NéphrologieC H de Saintonge17100 Saintes  

Diurèse et Fonction Rénale Résiduelles : la cinquième roue du carrosse ?

 En un mot : il faut faire de la dialyse de qualité, et la préservation de la fonction rénale résiduelle suivra. 

Fonction rénale résiduelle : cinquième roue du carrosse ou question réellement secondaire ? 

On peut certes avoir l’impression que la question de la fonction rénale résiduelle ne monopolise pas l’intérêt des Néphrologues. Aux malades dialysés, sauf peut-être à ceux qui sont traités par dialyse péritonéale, on n’en parle pas ou peu ; on leur en parle en tout cas beaucoup moins que de Potassium, de Phosphore, de Calcium, de Parathormone, d’Hémoglobine et d’EPO, ou de poids de base.La question reste fort débattue dans la communauté néphrologique, de la place que doit tenir la gestion de la fonction rénale résiduelle dans la prise en charge globale du dialysé. Comme c’est souvent le cas en médecine, il convient d’aborder cette question par une appréciation subtile de la balance entre bénéfice et risque. Cet article se propose de passer en revue les causes de dégradation de la fonction rénale résiduelle chez le malade en insuffisance rénale avancée, de considérer les effets positifs et négatifs du maintien d’une FFR élevée chez le dialysé, de proposer ce qu’il convient de faire en pratique.

 Quels sont les facteurs de réduction de la fonction rénale résiduelle (FRR) ?

 La réduction progressive de la fonction rénale résiduelle est un phénomène inéluctable, lié principalement à la fibrose du tissu rénal. C’est pourquoi il n’est pas étonnant que l’on retrouve, comme facteurs de déclin de la FRR, des causes d’altération du parenchyme rénal : 

-          âge (vieillissement du tissu rénal)

-          type de maladie rénale initiale

-          infections

-          inflammation chronique liée aux techniques de dialyse utilisées

-          déshydratation chronique et/ou hypotension chronique par réduction excessive du poids de base (réduction souvent nécessaire pour éviter des accidents cardiaques)

-          causes iatrogènes : antibiotiques (aminosides), produits iodés de contraste On a longtemps considéré que la dialyse péritonéale (DP) permettait, plus que l’hémodialyse (HD), de ralentir la décroissance de la FRR ; mais une étude récente n’a pas retrouvé de différence entre les malades traités en DP et ceux traités en HD sur membranes synthétiques à haut flux et avec un dialysat ultrapur. Tout cela nous laisse d’ores et déjà entrevoir ce qu’il faut faire pour préserver la FRR. Mais il ne faut pas oublier qu’il convient, en toutes choses, de « peser le pour et le contre ».        

Pourquoi faut-il préserver la fonction rénale résiduelle ?         

C’est un facteur de  meilleur confort de vie : une fonction rénale résiduelle, et donc une diurèse conservée donne plus de liberté dans les apports d’eau (moins de restriction hydrique).            

C’est un facteur non négligeable d’épuration des toxines urémiques en général, et des toxines urémiques de poids moléculaire élevé en particulier : une fonction rénale résiduelle de 3 ml/min, cela fait une clairance d’un peu plus de 30 litres par semaine, qui s’ajoute à l’épuration par dialyse. Il n’est pas étonnant dès lors, qu’une fonction rénale résiduelle préservée soit associée à un meilleur état nutritionnel, à une meilleure correction de l’anémie (et donc à des besoins d’EPO moindres), et d’une manière générale à des meilleures courbes de survie.            

Ce fait, des meilleures courbes de survie associées à une FRR préservée, doit toutefois être interprété avec clairvoyance : une association sur le plan statistique ne doit pas être considérée comme l’existence d’un lien de cause à effet. Autrement dit : si les courbes de survie sont meilleures avec une FRR préservée, c’est peut-être parce que les malades concernés n’ont pas (ou ont moins) les comorbidités qui aboutissent à la dégradation de la FRR. 

Pourquoi ne faut-il pas chercher à préserver « envers et contre tout » la fonction rénale résiduelle ? 

C’est un fait connu (et documenté par plusieurs études cliniques) que la persistance d’une FRR significative est dans la plupart des cas liée à une surcharge hydrosodée chronique : les vieux dialysés le savent bien, pour lesquels une augmentation inhabituelle de la quantité d’urines a souvent une valeur d’alarme qui les incite à demander une réduction du poids sec avant que ne surviennent des accidents de surcharge (oedème pulmonaire par exemple). La surcharge hydrosodée chronique est un facteur d’hypertension artérielle et d’hypertrophie ventriculaire gauche et augmente donc le risque cardio-vasculaire : dans la hiérarchie des priorités, il est clair qu’on doit privilégier le contrôle volémique, c’est-à-dire une réduction du poids sec appropriée pour un meilleur contrôle de la pression artérielle. Autrement dit : la préservation de la FRR ne doit pas avoir « pour prix à payer » une augmentation de la comorbidité cardiovasculaire. 

Pour conclure : qu’est ce qu’il est raisonnable de faire en pratique ?         

Ne pas balayer la question de la FRR d’un revers de main, et s’y intéresser de la même manière qu’à l’anémie, au métabolisme phosphocalcique, à l’équilibre ionique. « Il n’y a pas de petites économies » dit le proverbe : c’est toujours « un plus » que d’ajouter une quantité d’épuration « naturelle », même modeste, à l’épuration fournie par les techniques de dialyse.            

 Utiliser des techniques de dialyse qui réunissent les facteurs favorables au maintien de la FRR :

-          membranes synthétiques, à haut flux (biocompatibles)

-          dialysat ultrapur (de qualité ‘hémodiafiltration’)

-          systèmes de gestion de la séance destinés à améliorer la tolérance hémodynamique (et donc à éviter les hypotensions) : systèmes de contrôle volémiqe, de contrôle de la température par exemple

-          systèmes de mesure des compartiments hydriques (impédance par exemple) pour fixer le poids sec au plus juste et éviter les déplétions volémiques excessives Utiliser les médicaments susceptibles de préserver la FRR : diurétiques (furosémide) ; privilégier les IEC ou les ARA 2 pour le traitement de l’hypertension artérielle Eviter, comme pour le sujet sain, la iatrogénie : utiliser avec une grande prudence les médicaments ou produits potentiellement néphrotoxiques (aminosides, produits de contraste)            

Garder présente à l’esprit l’échelle des priorités : il faut être le plus efficace possible dans la normalisation de la pression artérielle et dans la prévention de l’hypertrophie ventriculaire. Même si la déplétion volémique nécessaire pour atteindre ce but se paye d’une diminution de la FRR. En un mot : il faut faire de la dialyse de qualité, et la préservation de la fonction rénale résiduelle suivra.  

Bibliographie 1.      UpToDate® 2008-2009 – Urine output and residual renal function in renal failure (A. BLEYER)2.      B. CANAUD Residual renal function: the delicate balance between benefits and risks. NDT (2008) 23: 1801-18053.      F. LOCATELLI, V. LA MILIAPreservation of residual renal function in peritoneal dialysis patients: still a dream?Kidney International (2008) 73, 143-145                                                                             

Professeur Lang Henri Mondor Créteil

Mardi, février 8th, 2011

Rein échos n°6

 

Le Pr philippe Lang est chef de service de néphrologie-transpantation, et INSERM U955, à l’hôpital Henri Mondor de Creteil

  Un jour, la greffe permettra (peut-être) la guérison du patient… 

Au total les recherches actuelles ont pour but de diminuer la pénurie de reins en exploitant des  sources nouvelles de donneurs et en améliorant les résultats. Ceci passe par le développement de médicaments non néphrotoxiques. La caractérisation de marqueurs biologiques laisse espérer dans un futur proche une immunosuppression à la carte.

   

On entend souvent dire que les problèmes liés à la transplantation rénale sont liés au succès de la technique générant une demande allant croissant. En fait, il ne s’agit que d’un succès relatif, la greffe rénale apportant une qualité et une espérance de vie supérieures à la dialyse. Mais il ne faut pas perdre de vue qu’actuellement l’une des principales causes de mise en dialyse est l’échec d’une greffe antérieure. Environ 50% des patients retournent en dialyse 15 ans après une greffe de rein de cadavre. L’amélioration des résultats est donc un impératif pour le patient greffé mais aussi pour le patient en attente de greffe (diminution des candidats à la greffe), sans oublier l’économie de santé apportée par la greffe par rapport à la dialyse. A ces obstacles d’origine médicale, se surajoute une modification de l’épidémiologie des donneurs de plus en plus vieux avec évidemment une qualité souvent moindre des organes greffés nécessitant une remise en question de nos pratiques de la greffe. Quelques chiffres pour situer l’épidémiologie des greffes rénales. En 2007, 3510 patients ont été inscrits sur la liste d’attente se surajoutant aux 6491 déjà inscrits, alors que seuls 2911 greffes ont été réalisées. Améliorer la qualité des greffes est donc indispensable pour faciliter l’accès à la greffe même si des nouvelles sources de donneurs sont actuellement développées.

 

Le donneur vivant est largement utilisé dans un certain nombre de pays, mais en France moins de 10% des greffes sont faites à partir du donneur vivant. Des obstacles fondamentaux de nature éthique existent en France, mais des problèmes apparemment  beaucoup plus triviaux  mais bien réels d’ordre logistique ou  organisationnels freinent son développement. Les progrès dans ce domaine nécessitent une meilleure prise en compte par nos autorités de tutelle de la lourdeur de cette organisation.

 

Le donneur âgé voir très âgé est prélevé, et dans ce cas est attribué à un receveur âgé respectant une certaine logique éthique et physiologique. Habituellement la greffe rénale consiste à ne mettre qu’un rein en place, mais dans ces cas il arrive que les 2 reins du même donneur soient attribués à 1 seul receveur. Cette démarche constitue un progrès indéniable en tout cas pour nous avoir appris que les reins d’un donneur très âgé pouvaient être prélevés et modifier la qualité de vie d’un certain nombre de patients âgés dialysés. 

La mort encéphalique où le  cerveau est détruit avant le cœur ne représente qu’une faible proportion des décès et la mort après arrêt cardiaque suivie de la destruction du cerveau est beaucoup plus fréquente, constituant une source potentielle importante de donneurs, à tel point par exemple qu’à Madrid plus de 50% des greffons rénaux proviennent de tels donneurs. Là encore il existe de nombreuses difficultés logistiques, le rein risquant de souffrir après l’arrêt cardiaque. Des modalités réglementaires très strictes ont été définies et le programme déjà initié devrait se développer en France.  Les résultats observés à l’étranger et les résultats préliminaires français sont très encourageant, même si on sait que des dialyses transitoires en post-transplantation sont la règle.

 

De façon spectaculaire, des greffes de donneurs vivants ABO incompatibles ont été réalisées à l’étranger dans des pays aussi divers que les USA, la Suède ou le Japon sur un nombre tout à fait conséquent de receveurs. Moyennant  des adaptations stratégiques finalement parfois déjà utilisées en transplantation (quelques séances d’épuration du sang appelées plasmaphérèses), les résultats sont excellents. Cette stratégie devrait se développer en France dès cette année, permettant dans certains cas l’accès à des greffons de donneurs vivants jugés autrefois impossibles à prélever vu l’incompatibilité des groupes sanguins. A noter cependant que tous les receveurs ABO incompatibles avec leur donneur ne peuvent bénéficier de cette technique de greffe. 

Il existe des situations où pour des raisons immunologiques liées à des anticorps, un donneur ne peut pas donner à un receveur de son entourage, mais pourrait donner à un receveur d’une famille différente. Pourquoi le ferait-il ? Parce que cette situation existe dans de nombreuses familles d’où l’idée de faire quand c’est possible un don de rein croisé, chaque famille étant finalement bénéficiaire.  Cette stratégie qui là encore nécessite une réglementation et une logistique strictes est développée à l’étranger et notamment en Europe et devrait aussi se développer en France dans les prochaines années. 

Qu’en est-il de la xénogreffe (greffe à partir d’animaux) qui  a suscité beaucoup d’espoir et dont on parle moins actuellement. Un certain nombre de données sont acquises : le porc sera l’animal donneur, mais un certain nombre de gènes de cet animal  devront être modifiés. La bonne nouvelle est qu’on sait modifier les gènes.  Reste à définir précisément les gènes que l’on veut modifier. L’homme possède des anticorps naturels contre des structures antigéniques porcines entrainant  des rejets très  précoces irréversibles. En utilisant des animaux dont les reins ont été modifiés et n’expriment plus cette structure, ce rejet très violent n’existe plus. Mais il existe toute une série d’inadéquations biologiques entre le porc et l’homme compliquant la survie des organes de porc. Il s’agit notamment  de molécules activant la coagulation et la thrombose, certaines d’entre elles ont déjà été modifiées avec succès mais le passage à la clinique nécessite encore des modifications de gènes.  Actuellement, bien que spectaculaire par rapport à ce qui était observé il y a quelques années, la survie d’un rein de porc chez le primate non humain ne dépasse pas 90 jours. A noter que le  transfert de rétrovirus porcin dans le patrimoine génétique n’a jamais été observé dans les différentes utilisations de matériel porcin chez l’homme laissant espérer que le risque infectieux ne sera pas un obstacle.

 

Beaucoup plus utopiste est la médecine régénérative en transplantation rénale. Cependant des tentatives d’organogénèse rénale  ont été initiées à partir de précurseurs de cellules rénales humaines prélevées entre 3 et 8 semaines de grossesse et greffés à des souris immunodéficientes aboutissant à un mini organe fonctionnel produisant de l’urine.

 

Des progrès sont indispensables dans la conservation des organes à double titre. Les organes prélevés ne sont plus toujours optimaux et il est indispensable de limiter au maximum les lésions liées à la conservation et à la reperfusion de l’organe, ces lésions par ailleurs facilitant le rejet de la greffe. Des expériences très encourageantes ont été rapportées avec des machines à perfusion où le rein au lieu d’être simplement conservé dans le froid est perfusé par une solution protectrice irriguant le rein. Ces machines sont indispensables pour conserver les reins prélevés après arrêt cardiaque, mais leur utilisation devrait s’étendre à la majorité des reins jugés non optimaux. La recherche dans ce domaine consiste à déterminer les meilleures conditions de conservation et à adjoindre à la solution différentes molécules rendant moins sensibles les cellules rénales à la mort cellulaire. Notons que l’érythropoiétine à très forte dose pourrait être néphroprotectrice.

 

Avant d’aborder les progrès et la recherche en post-transplantation, il faut mentionner les efforts qui sont faits pour essayer de faciliter l’accès à la greffe de patients ayant de nombreux anticorps anti HLA leur rendant très difficile la possibilité de trouver un donneur.

 

Différentes techniques existent telles que les plasmaphérèses, l’utilisation d’immunoglobulines polyvalentes et d’anticorps dirigés contre les précurseurs des lymphocytes B produisant les anticorps anti HLA. Les résultats sont encore loin d’être pleinement satisfaisants, mais de nouvelles molécules conceptuellement très intéressantes existent, et sont déjà ou seront utilisées dans un avenir très proche.

 

Les crises de rejet aigu  avec franche augmentation de la créatinine sanguine et médiées  par les lymphocytes T sont devenues peu fréquentes, environ 10% des greffes,  et ceci malgré des doses faibles voire nulles de corticoïdes. Ainsi les résultats de la greffe à 1an sont bons puisque plus de 90% des greffons sont fonctionnels. Mais attention,  car ceci ne veut pas dire que les greffons marchent bien et la fréquence du retour en dialyse après 5 ou 10 ans ne s’est pratiquement pas améliorée depuis plus de 10 ans. La perte progressive de la fonction du greffon est liée à de nombreux facteurs d’ordre immunologique et non immunologique. Il est possible que les traitements actuels abatardisent les crises de rejet, et des biopsies faites à titre systématique montrent parfois des cellules infiltrant le greffon, bref un aspect infra-clinique de rejet. L’attitude à adopter devant ces images  à savoir traitement ou non reste discutable et la recherche se focalise sur la mise en évidence de marqueurs intra rénaux essayant de préciser le caractère pathogène de ces  infiltrats. Il n’est pas exclu que ces marqueurs soient présents dans le sang ou les urines ce qui éviterait de faire des biopsies aux patients.

 

Le rôle des lymphocytes B secrétant des anticorps apparaissant après la greffe a longtemps été négligé, peut-être parce que   le rejet cellulaire médié par les lymphocytes T était floride et que nous ne possédions pas de marqueurs de rejet induits par les anticorps. Actuellement nous savons identifier le rejet médié par ces anticorps (présence au sein du greffon de produits de dégradation du complémént sérique : C4d) mais malheureusement nos possibilités thérapeutiques ne sont pas optimales (plasmaphérèse, immunoglobulines polyvalentes, certains anticorps tels le rituximab) ; beaucoup d’espoirs reposent sur l’utilisation de nouvelles molécules en voie de développement capables de détruire ces cellules formant des anticorps.

 

L’altération de la fonction rénale peut paradoxalement être liée aux immunosuppresseurs : Ciclosporine ou Tacrolimus qui sont toxiques pour le rein  d’où l’ambition d’essayer de s’en passer. Une nouvelle molécule suscite de grandes espérances, le Belatacept qui permettrait des résultats identiques à ceux de la Ciclosporine ou du  Tacrolimus sans toxicité rénale. Le produit qui s’injecte par voie intra veineuse tous les 15 ou 30 jours devrait être commercialisé en 2010 ou 2011.

 

Quelque soit la cause de l’altération de la fonction rénale, elle se caractérise par une fibrose du rein. Un traitement serait d’autant plus efficace qu’on interviendrait précocément avant même l’image histologique de la fibrose. Récemment, il a été mis en évidence chez un certain nombre de greffés que des cellules du rein étaient capables de se transformer en cellules produisant de la fibrose, mais surtout on a caractérisés des marqueurs précoces permettant d’espérer des interventions thérapeutiques efficaces. La nature des molécules à l’essai dépasse le champ de la greffe  rénale, mais des adaptations thérapeutiques sont d’ores et déjà du domaine du possible. 

Les immunosuppresseurs classiques ont tous pour effet potentiel indésirable une augmentation de l’incidence des infections et des cancers. Cependant une classe de molécules déjà commercialisées (Sirolimus ou Everolimus) ont possiblement des effets anti-carcinologiques tout à fait intéressants. Idéalement, ces molécules ne doivent pas être associées au Tacrolimus ou à la Ciclosporine expliquant leur utilisation encore relativement restreinte.

 

Malgré tout, la plupart des transplantés ont le même schéma d’immunosuppression alors que vraisemblablement certains patients nécessitent de fortes doses d’immunosuppresseurs et d’autres de faibles doses. Une immunosuppression à la carte serait hautement souhaitable. Plusieurs équipes dans le monde en utilisant des techniques sophistiquées de biologie essayent de caractériser les patients qui pourraient bénéficier d’un allègement considérable du traitement, diminuant d’autant le risque infectieux ou carcinologique.

 

Mais l’idéal serait évidemment de pouvoir se passer de ces traitements le plus rapidement possible chez tous les patients. Ceci est à l’origine des différents essais de tolérance, dont le but est d’abolir spécifiquement  les défenses contre le greffon sans altérer la capacité de réagir face à une infection ou à un cancer.  Il existe 2 grandes voies de recherche qui pourraient être associées. La première consiste à multiplier des lymphocytes dits régulateurs existant chez tous les individus mais en quantité peu importante, et surtout de faire une expansion spécifique c’est-à-dire générer in vitro ou in vivo des lymphocytes ne contrôlant que les cellules agressives vis-à-vis du greffon, laissant intacte la réactivité contre les autres antigènes d’où une diminution considérable du risque d’infections et de tumeurs. Des résultats prometteurs sont observés chez l’animal. Chez l’homme, il faut encore déterminer les meilleures conditions de production et il est à craindre qu’un certain nombre de cellules soient résistantes à cet effet régulateur.

 

La deuxième voie consiste  à essayer de reprogrammer le système immunitaire de telle sorte que les antigènes du greffon ne soient plus considérés comme étranger et donc ne soient plus rejetés. De nombreux travaux ont été réalisés chez l’animal en utilisant un protocole associant greffe de moelle osseuse et greffe d’organe sous couverture transitoire d’un traitement immunosuppresseur. De façon spectaculaire 4 des 5 patients greffés dans ces conditions aux USA ont un rein fonctionnel plus de 2 ans après arrêt de tout traitement. Il faut reconnaitre que la stratégie et le  traitement immunosuppresseur indispensable les premiers mois de la greffe sont relativement lourds. Néanmoins c’est le premier essai réussi chez l’homme d’induction volontaire de tolérance à une greffe de rein.

 

Au total les recherches actuelles ont pour but de diminuer la pénurie de reins en exploitant des  sources nouvelles de donneurs et en améliorant les résultats. Ceci passe par le développement de médicaments non néphrotoxiques agissant non seulement sur les lymphocytes T mais aussi sur les cellules B produisant des anticorps. Au sein du champ de plus en plus vaste des médicaments, la caractérisation de marqueurs biologiques laisse espérer dans un futur proche une immunosuppression à la carte, peut être même transitoire.  Enfin, reposant sur des concepts déjà anciens, de nouvelles technologies voient le jour rendant réaliste le concept de tolérance chez l’homme, dont seule la réussite à grande échelle  permettra de dire que la greffe a permis la guérison du patient.

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Mardi, février 8th, 2011

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